자궁내막 및 월경혈 간엽줄기/기질세포: 생물학적 특성 및 임상적용

Endometrial and Menstrual Blood Mesenchymal Stem/Stromal Cells: Biological Properties and Clinical Application

Front. Cell Dev. Biol., 09 July 2020 | https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00497

원문보기>>

Summary

eMSC and MenSC have fulfilled the ISCT criteria for MSC, but thus far, no comparative study has been performed to delineate the potential link between these two MSC types. Nonetheless, considering that eMSC comprise a small cell population residing around endometrial blood vessels while MenSC represent majority of endometrial stromal cells, it seems that the latter is more heterogeneous. Although multi-differentiation capacity of eMSC and MenSC has been documented in vitro, the reparative properties of these cells in vivo seem to stem from their paracrine rather than differentiation capacity and integration into tissue. 

eMSC와 MenSC는 MSC에 대한 ISCT 기준을 충족했지만, 지금까지 이 두 MSC 유형 사이의 잠재적 연결을 설명하기 위한 비교 연구는 수행되지 않았다. 그럼에도 불구하고, eMSC가 자궁내막 혈관 주변에 상주하는 소세포군을 구성하는 반면, MenSC는 자궁내막 간질세포의 대다수를 대표한다는 점을 고려할 때, 후자는 더 이질적인 것으로 보인다. eMSC와 MenSC의 다중 분화 용량이 체외에서 문서화되었지만, 이러한 세포의 복구 특성은 분화 용량과 조직으로의 통합보다는 파라크린에서 기인하는 것으로 보인다. 

Akin to MSC from other sources, MenSC and eMSC have profound immunomodulatory effects and attenuate inflammation, although there are distinct differences highlighting their unique tissue of origin. eMSC and MenSC have been evaluated in numerous preclinical animal models of disease showing substantial angiogenic, anti-fibrotic and anti-inflammatory effects although it is too early to draw a firm conclusion on the same impacts in clinical settings. 

다른 소스의 MSC와 유사하게, MenSC와 eMSC는 고유한 기원 조직을 강조하는 뚜렷한 차이가 있지만, 심오한 면역 조절 효과를 가지고 염증을 감소시킨다. eMSC와 MenSC는 상당한 혈관신생, 항섬유화 및 항염증 효과를 보이는 수많은 임상 전 동물 모델에서 평가되었지만 임상 환경에서 동일한 영향에 대해 확실한 결론을 도출하기는 이르다. 

Culture protocols have been developed that maintain perivascular eMSC in the undifferentiated state during culture expansion, which now need testing in animal models to determine if this more homogeneous MSC product further improves in vivo angiogenesis, antifibrosis, anti-inflammatory and prohealing effects. Both eMSC, easily procured without anesthetic, and non-invasively obtained MenSC, imbued with both reparative and immunomodulatory properties are likely promising therapeutic cell types for future clinical applications. 

Nevertheless, multiple variables need to be standardized particularly heterogeneity of MenSC and the safety and therapeutic potency of eMSC and MenSC in clinical settings needs to be extensively addressed.

배양 확대 동안 혈관 주변 eMSC를 구별되지 않은 상태로 유지하는 배양 프로토콜이 개발되었으며, 이제 이 보다 균질한 MSC 제품이 생체 내 혈관 형성, 항섬유화, 항염증 및 치유 효과를 더욱 개선하는지 여부를 결정하기 위해 동물 모델에서 테스트가 필요하다. 마취제 없이 쉽게 구할 수 있는 eMSC와 복구적 및 면역조절적 특성이 모두 포함된 비침습적 MenSC는 향후 임상 응용에 유망한 치료 세포 유형이다.

그럼에도 불구하고 다중 변수는 특히 MenSC의 이질성을 표준화해야 하며 임상 환경에서 eMSC와 MenSC의 안전성 및 치료 효력을 광범위하게 다루어야 한다.

인간 월경혈유래 자궁내막줄기세포의 생물학적 특성

Biological characteristics of human menstrual blood-derived endometrial stem cells 

원문보기

menstrual blood stem cells

According to a 2017 article in the Journal of Cellular and Molecular Medicine, endometrial stem cells from menstrual blood have been successfully isolated and used for stem cell research. Cells have self-renewal properties that are not fully understood.

Researchers are interested in endometrial stem cell therapy because of the low risk of tumor formation after transplantation.

Journal of Cellular and Molecular Medicine의 2017년 기사에 따르면 월경혈에서 자궁내막 줄기세포가 성공적으로 분리되어 줄기세포 연구에 사용되었다. 세포에는 아직 밝혀지지 않은 자가 재생 특성이 있다. 연구자들은 이식 후 종양 형성 위험이 낮기 때문에 자궁 내막 줄기 세포 치료에 관심이 높다.

연구개요

Successful isolation of human endometrial stem cells from menstrual blood, namely menstrual blood-derived endometrial stem cells (MenSCs), has provided enticing alternative seed cells for stem cell-based therapy. 

생리혈액, 즉 생리혈액에서 인간 자궁내막줄기세포를 성공적으로 분리함으로써 줄기세포 기반 치료에 매력적인 대체 종자세포를 제공하게 되었다. 

MenSCs are enriched in the self-regenerative tissue, endometrium, which shed along the periodic menstrual blood and thus their acquisition involves no physical invasiveness. 

MenSC는 자기 재생 조직인 자궁 내막에서 농축되며, 자궁 내막은 주기적인 생리 혈액을 따라 흐르기 때문에 획득에는 물리적 추출이 필요하지 않다.

However, the impact of the storage duration of menstrual blood prior to stem cell isolation, the age of the donor, the number of passages on the self-renewing of MenSCs, the paracrine production of biological factors in MenSCs and expression of adhesion molecules on MenSCs remain elusive.

그러나 줄기세포 분리 전 생리혈액 저장 기간의 영향, 기증자의 나이, MenSC의 자가 재생에 대한 통로 수, MenSC의 생물학적 인자의 파라크린 생성 및 MenSC에 대한 접착 분자의 표현은 여전히 이해하기 어렵다.

In this study, we confirmed that MenSCs reside in shedding endometrium, and documented that up to 3 days of storage at 4°C has little impact on MenSCs, while the age of the donor and the number of passages are negatively associated with proliferation capacity of MenSCs. 

이 연구에서 우리는 MenSC가 자궁 내막 제거에 존재함을 확인하였고, 4°C에서 최대 3일 동안 보관하는 것은 MenSC에 거의 영향을 미치지 않는 반면, 기증자의 나이와 통로의 수는 MenSC의 증식 용량과 부정적으로 관련되어 있음을 문서화했다. 

Moreover, we found that MenSCs were actually immune-privileged and projected no risk of tumour formation. Also, we documented a lung- and liver-dominated, spleen- and kidney-involved organic distribution profile of MenSC 3 days after intravenous transfer into mice. 

더욱이, 우리는 MenSC가 실제로 면역 특권을 가지고 있으며 종양 형성의 위험을 예상하지 않는다는 것을 발견했다. 또한, 생쥐에 정맥 투여 후 3일 후 MenSC의 폐 및 간 지배, 비장 및 신장 관련 유기 분포 프로파일을 문서화했다. 

At last, we suggested that MenSCs may have potentially therapeutic effects on diseases through paracrine effect and immunomodulation.

마지막으로, 우리는 MenSCs가 파라크린 효과와 면역 변조를 통해 잠재적으로 질병에 대한 치료 효과를 가질 수 있다고 제안했다.

국립환경과학원, 조사대상 연령을 어린이, 청소년까지 확대해 우리나라 국민 몸속의 환경유해물질 농도 발표

□ 환경부 소속 국립환경과학원(원장 장윤석)은 2015년부터 2017년까지 국민 몸속(혈액, 소변)의 납, 수은 등 환경유해물질의
노출수준을 확인하기 위해 실시한 '제3기 국민환경보건 기초조사(이하 제3기 기초조사)' 결과를 발표했다.
○ '제3기 기초조사'는 성인에 국한되었던 제1, 2기 조사*와 달리 조사대상 범위를 3세 이상 어린이와 18세 이하 청소년까지 확대했다.
* 제1기(2009-2011): 성인 6,311명, 제2기(2012-2014): 성인 6,478명 조사 완료
○ 국립환경과학원은 전국 233개 지역(읍·면·동 수준)과 183개의 보육·교육기관을 대상으로 국민 6,167명의
혈액 및 소변을 채취하여 26종의 환경유해물질 농도를 분석했고, 설문조사를 거쳐 환경유해물질의 노출요인을 파악했다.
* 조사대상(6,167명) : 영유아(3세 이상 미취학 아동) 571명, 초등생 887명, 중고생922명, 성인(19세 이상) 3,787명
* 조사물질(26종) : △중금속(납, 수은, 카드뮴) 3종, △내분비계장애물질 및 대사체(비스페놀-A, 프탈레이트 대사체 등) 15종,
△다환방향족탄화수소류(PAHs) 대사체 4종, △휘발성유기화합물(VOCs) 대사체 2종, △농약 대사체 1종,
△담배연기 대사체(코티닌) 1종

□ 조사결과, 혈중 납 농도는 중고생 0.80㎍/dL, 성인 1.60㎍/dL였으며, 혈중 수은 농도는 중고생 1.37㎍/L, 성인 2.75㎍/L로
성인의 혈중 납, 수은 농도가 청소년에 비해 약 2배 높게 나타났다.
○ 한편 성인의 혈중 납, 수은 농도는 제1기(납 1.77㎍/dL, 수은 3.08㎍/L), 제2기(납 1.94㎍/dL, 수은 3.11㎍/L)
결과보다 다소 낮은 수준으로 나타났다.
* 영유아, 초등학생은 혈액채취가 어려워 소변 중 환경유해물질(납 제외 25종)만 조사함

□ 소변 중 카드뮴 농도는 연령대가 높을수록 증가하는 경향을 보였으며(영유아 0.11㎍/L < 초등학생 0.23㎍/L
< 중고생 0.29㎍/L < 성인 0.36㎍/L), 성인의 경우 제1기 결과보다는 낮고, 제2기 결과와 유사하게 나타났다.

□ 또한, 플라스틱 가소제 성분인 프탈레이트(DEHP*)의 소변 중 농도는 성인의 경우 23.7㎍/L로 제1, 2기 결과에 비해 낮은,
수준이었으며 영유아 60.7㎍/L, 초등학생 48.7㎍/L, 중고생 23.4㎍/L로 연령대가 낮을수록 농도가,
높게 나타났다.
* 디에틸헥실프탈레이트(DEHP) 대사체 2종(MEHHP, MEOHP)의 농도를 합산하여 제시함
○ 이러한 경향은 국내외 조사 결과와 유사했으며, 모든 연령대의 DEHP 평균 농도는 건강영향 권고값(HBM-I)*보다 낮은,
수준이었다.
* HBM-I : 독일 인체모니터링 위원회가 독성학적, 역학적 요인을 고려하여 제시한 권고값으로 건강 피해 위험성이 없는 수준 (DEHP ; 500㎍/L(6∼13세),
750㎍/L(14세 이상))

□ 내분비계장애물질로 알려진 비스페놀-A 역시 연령대가 낮을수록 농도가 높게 나타났으나(영유아 2.41㎍/L >
초등학생 1.70㎍/L > 중고생 1.39㎍/L > 성인 1.18㎍/L), 건강영향 권고값(HBM-I)*과 비교할 때 매우 낮은
수준이었다.
* HBM-I 권고값(비스페놀-A) : 100㎍/L(어린이), 200㎍/L(성인)
○ 어린이는 단위체중 당 음식 섭취량과 호흡률이 성인보다 높으며(약 2~3배), 장난감을 빨거나 바닥에서 노는 등의
행동특성을 갖고 있어, 프탈레이트, 비스페놀-A와 같은 환경유해물질의 몸속 노출 수준이 더 높은 원인이 될 수 있다.

□ 제3기 기초조사부터 추가된 파라벤류(메틸-, 에틸-, 프로필-) 중 화장품, 개인위생용품 등에 살균성 보존제로 많이 사용되는
메틸파라벤은 성인의 경우 여성(45.2㎍/L)이 남성(27.3㎍/L)보다 높게 나타났으며,
이는 국외 결과와 유사한 경향을 보였다.
○ 그러나, 파라벤은 여성들이 많이 사용하는 화장품 외에도 의약품, 식품 등 다양한 분야에서 변질 및 부패 방지를 위해
사용되므로 명확한 노출원인을 알기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.
* 파라벤은 현재 화장품 보존제 등에 대해서 함량 수치를 제한하여 관리하고 있으나(우리나라, EU, 일본), 인체 유해성 정도는 아직 명확히 규명되어 있지
않음

□ 이철우 국립환경과학원 환경보건연구과장은 "제1, 2기 조사에 비해 일부 환경유해물질이 낮게 나타났으며,
어린이·청소년의 경우 성인과 환경오염물질별 노출 경향이 다르다는 것을 확인할 수 있었다"라며,
"앞으로도 지속적인 관찰과 정밀조사 방안 마련 등을 통해 환경유해물질 노출요인 파악과
저감을 위해 노력하겠다"라고 말했다.

□ 이번 결과는 국가통계포털(http://www.kosis.kr)과 환경통계포털(http://stat.me.go.kr)을 통해
국가승인통계(106027호)로 내년 1월초에 공개하며, 내년 상반기에 제3기 기초조사 설문과 분석결과 등의 원시자료도
제공할 예정이다.

□ 또한, 환경부는 2018년부터 2020년까지 우리나라 국민 5,700명을 대상으로 '제4기 국민환경보건 기초조사'를
    수행하고 있다.

붙임  

1. 제3기 국민환경보건 기초조사 구성 내역.
2. 체내 환경유해물질 노출수준 대푯값 및 참고수준.
3. 질의응답.
4. 전문용어 설명. 끝. 

생활화학제품 안전관리를 위한 누적위해성평가 연구_2018

> 원문 보고서는 첨부된 파일을 다운로드하여 확인하세요.

최근 가습기 살균제 등 일상생활에서의 화학제품 노출로 인한 건강피해가 확인된 이후, 국내에서는 살생물제 및 생활화학제품에 대한 안전문제가 대두되었다. 국민의 생활화학제 품에 대한 케모포비아(화학제품에 대한 두려움이나 거부감을 느끼는 증세)가 증가하였으며, 생활화학제품의 안전관리에 대한 요구 또한 증가하였다. 이러한 제품 관리 강화 필요성에 따라 본 연구는 생활화학제품의 안전관리를 위하여 제품에 함유된 물질의 위해성을 종합적 으로 판단할 수 있는 누적위해성평가 활용방안 마련을 목적으로 수행되었다. 

우선 본 연구에서는 국내에서 혼합노출 및 위해성평가, 총노출 및 위해성평가, 누적노출 및 위해성평가 등으로 혼용되는 누적노출 및 위해성평가의 정의를 ‘단일물질 누적노출’ 및 ‘다물질 누적노출’과 ‘단일물질 누적위해성평가’ 및 ‘다물질 누적위해성평가’로 정리하였다. 또한 국내의 누적위해성평가 관련 법·제도 현황 및 연구 현황을 살펴보았다. 누적위해성평 가 관련 연구는 활발히 진행되고 있으나 주로 단일물질 누적위해성평가 관련 연구로 제한되 어 있었다. 이뿐만 아니라 연구의 결과들은 법·제도로 이어지지 못하였다. 

환경부는 화학제 품안전법상에 위해우려제품 관리 시 누적위해성을 고려하도록 명시하고 있으나 누적위해성 평가에 대한 명확한 지침이 제시되지는 않았다. 한편 외국의 누적위해성평가 현황을 분석한 결과 누적위해성평가가 특히 민간·취약집단의 보호에 유용하게 활용될 수 있고, 이때 누적 위해성평가 수행 단계와 더불어 계획 및 결과 활용의 단계에 대한 충분한 고려가 중요하다 는 시사점을 도출하였다. 마지막으로 프탈레이트류와 파라벤류의 누적위해성평가가 정책에 활용되는 과정을 분석하였다. 

분석 사례에서는 누적위해성평가의 범위가 공통기전이 아닌 공통악영향으로 확대될 수 있음을 확인하였고, 면밀한 계획을 바탕으로 수행된 누적위해성 평가는 곧바로 화학물질 및 제품의 관리정책의 과학적 근거로 활용될 수 있음을 확인하였 다. 본 연구에서 분석한 사례들은 누적위해성평가가 환경유해인자로부터 민감집단을 보호 하는 강력한 수단이 될 수 있음을 시사하였다. 이러한 연구 결과들을 바탕으로 생활화학제품 안전관리에 누적위해성평가를 적용해야 하는 필요성을 도출하였다. 

본 연구는 특히 어린이의 화학물질 노출 저감 정책 도출에 누적 위해성평가가 매우 유용함을 확인하였다. 하지만 현재 국내에서는 이러한 강력한 방법론을 정책 도출에 활용하지 못하고 있다. 따라서 본 연구에서는 생활화학제품 등의 관리를 위한 의사결정 과정에서 누적위해성평가를 활용할 수 있도록 계획 및 준비, 평가 시행, 그리고 위해 결정의 세 단계로 구성된 누적위해성평가 가이드라인을 제시하였다. 

제시한 가이드라 인에 따른 누적위해성평가의 결과가 정책에 반영될 수 있기 위해서는 범부처 차원의 협력이 필요하며 민감·취약집단을 대상으로 누적위해성평가 결과를 활용할 수 있는 제도적 방안이 마련되어야 한다. 따라서 본 연구에서는 ｢생활화학제품 및 살생물제의 안전관리에 관한 법 률｣ 및 관련 고시에 누적위해성평가 관련 추가 조항을 제안하였다. 

마지막으로 누적위해성 평가의 활성화를 위한 단기 연구과제로 누적위해성평가 프레임워크를 위한 데이터베이스 통합 및 구축과 어린이 대상 생활화학제품 누적위해성평가 시범사업 진행을 제안하였고, 공통악영향 물질군 발굴을 위한 기반 연구 및 생활화학제품의 다물질 누적위해성평가 확대 를 위한 탐색 연구를 장기 연구과제로 제안하였다. 

누적위해성평가는 나날이 늘어나는 생활화학제품의 위해성을 평가하고 위해 저감을 이끌 어내기 위한 매우 강력한 방법론이다. 이 방법론이 특히 어린이 등 민감집단 보호에 적극 활용되기 위해서는 누적위해성평가의 도입 및 활용에 대한 충분한 검토와 누적위해성평가 의 우선적용 대상에 대한 이해관계자의 합의가 이루어져야 한다. 이러한 과정을 통한 누적 위해성평가의 정착화 및 활성화는 국민의 생활환경 안전 강화에 크게 기여할 것이다. 

주제어: 누적노출, 누적위해성평가, 생활화학제품, 민감·취약집단, 어린이제품

유해물질 인체 통합위해성평가 연구(프탈레이트류) 

Study on the aggregated risk assessment of phthalates to human health

2019.12.31  / 식품위해평가부 / 식품위해평가과

>원문은 아래 첨부파일을 다운로드하여 확인하세요. 

>보고서 요약문

프탈레이트류는 플라스틱을 유연하게 해주는 가소제로써 식품포장지, 어린이용장난감, 광택제, 향수, 가죽제품, 카펫 등에이르기까지 매우 광범위한 제품군에 사용되고 있다. 이와 같이 프탈레이트류는 인체적용제품에 널리 사용되어소비자에게 노출될 가능성이 높은 화학물질이며, 복합적 노출도 가능하다. 따라서, 국내 관리현황, 인체바이오모니터링검출현황 등을 기준으로 7종의 프탈레이트류(DEHP, DBP, BBP, DEP, DnOP, DIDP, DINP)를 대상물질로 선정하고통합위해평가를 수행하였다.

통합위해평가는 기존 위해평가 4단계에 따라 수행하였다. 프탈레이트류 7종의 인체노출안전기준은 국내 기준을적용하였다. 노출평가는 1단계로 기존의 시나리오 기반 노출평가를 수행하고, 2단계로 실제 국민의 프탈레이트류 체내총노출을 추정하기 위해 인체바이오모니터링 기반의 노출평가를 수행하였다. 위해도결정은 위해지수방법을 적용하였다. 위해지수는 노출량과 인체노출안전기준을 비교하여 1보다 낮으면 위해우려가 없다고 판단하였다.

시나리오 기반 노출평가를 위한 자료는 2009년 이후의 국내·외 발표된 문헌을 조사하여 제품 중 프탈레이트류 함량정보를 확보(총 231개 문헌, 분석수 21,923건)하였으며, 이를 자료선정 원칙에 따라 신뢰도가 높은 정보를 선별하고, 수집된 제품별 평균 함량을 시료수에 따라 가중평균으로 산출하여 최종 제품 중 프탈레이트류 평균 함량으로DB화하였다(총52개 문헌, 분석수 9,361건). 또한, 주요 노출원에 대해 정보가 부족한 경우 국내 유통 제품 중 실제분석이 필요한 제품을 선정하고, 이들에 대한 실제 분석값을 확보하여 DB화하였다. 제품 중 프탈레이트류 함량 DB와국내 노출계수(식약처 및 환경부자료)를 이용하여 시나리오 기반 노출평가를 수행하였다. 국내 노출계수가 없는 경우는국외 자료를 참고하였다.

인체바이오모니터링 자료는 식약처(‘10-’12년 연구사업) 및 환경부(국민환경보건기초조사 1-3기, ‘09-’17)의 자료를활용하였다. 인체시료 중 농도를 이용하여 외적노출량 산출을 위한 추정모델은 Compartment 모델을 적용하였다.

시나리오 기반 노출평가 결과 DEHP 노출량은 5.684∼19.915, DBP 1.488∼3.735, BBP 0.844∼1.566, DEP 7.383∼22.827 DnOP 0.594∼11.077, DIDP 1.576∼4.766, DINP 3.207∼27.344 ㎍/kg bw/day으로 나타났으며, 프탈레이트 7종의 개별위해지수는 0.0005∼0.50으로 모두 1 미만으로 평가되어 현재 노출 수준은 위해우려가 없는 것으로 평가되었다.

인체바이오모니터링 기반 노출평가 결과 DEHP 노출량은 0.92∼11.2, DBP 0.81∼2.76, BBP 0.07∼.0.97, DEP 0.03∼0.12, DIDP 0.09∼0.206, DINP 0.27∼1.68 ㎍/kg bw/day로 나타났으며, 프탈레이트 7종의 개별 위해지수는 0.0001∼0.28로 모두1 미만으로 평가되어 현재 노출 수준은 위해우려가 없는 것으로 평가되었다.

이번 평가에서 기존의 위해평가에서 활용되는 시나리오 기반 노출평가는 최근 새롭게 활용되고 있는 인체바이오모니터링기반 노출평가에 비해 과대평가되는 경향을 보였고, 이는 제품 중 함량정보, 체내흡수율(경구 및 피부), 체내 전이율 및접촉빈도 등 노출량 산출식에 적용되는 정보가 매우 제한적이어서 보수적 시나리오(최악의 시나리오)를 반영하기때문으로 사료된다.

국내 프탈레이트류 7종 중 DEP, DnOP, DIDP, DINP 등 4종에 대한 국내 노출원 중 모니터링 자료는 DEHP, DBP, BBP 등 3종에 비해 상대적으로 부족하였다. 따라서, 국내 프탈레이트 노출상황을 보다 실제적으로 반영하기 위해서 다양한제품에서의 함량 및 전이량 관련 정보를 확보하기 위한 추가 연구가 필요할 것이다. 또한, 식품, 화장품 등 다양한노출원으로부터 노출되는 프탈레이트류의 경우 인체바이오모니터링 기반 노출평가 방법이 체내 총노출을 파악하는데효과적이며, 이를 위해서는 바이오모니터링 후속 연구 및 외적노출량 추정모델 기술 개발 등이 필요할 것이다.